Não se conhece exactamente a altura da sua fundação, mas sabe-se que já existia em 1389, e ficava junto da ermida que se vira a chamar, em 1410, Ermida da Trindade, situada na Praça da Trindade (hoje Terreiro do Espírito Santo): o hospital ficaria portanto naquela que, ainda hoje, se chama Rua do Espírito Santo.

Era um pequeno hospital, com uma sala onde, se situavam as camas para pobres e doentes, alguns anexos, e, provavelmente, uma pequena capela.
Durante o sec. XV o hospital fundiu-se com a Albergaria de Santo André, fundada no sec. XIII, que ficava próximo e se destinava aos mesmos fins.
Durante algum tempo, durante o sec. XV, foi gerido pela Câmara.
Com o aparecimento das Misericórdias em Portugal, este hospital, como muitos outros por todo o país, passou, em 1518, para a posse da Misericórdia local.
Em 1531 o hospital muda novamente de mãos, e nele se instalam os padres Lóios, que não foram assim tão bem sucedidos na sua gestão, e, por insistência da Misericórdia, em 1567, o Cardeal D. Henrique decreta que a mesma volte a tomar conta dos destinos do hospital.
A Ordem Hospitaleira de S. João de Deus, que entretanto se instala em Montemor, e que se dedica também à cura dos doentes, reclama para si a posse do hospital, e, em 18 de Julho de 1667, consegue os seus intentos através de uma ordem de D. João IV.
O edifício cresceu, passou a ter uma enfermaria para homens e outra para mulheres, e passou a ter a seu cargo criação das crianças abandonadas.

Com a extinção, em 1834, das Ordens Hospitaleiras Masculinas, e a expropriação de todos os seus bens, os Irmãos da Ordem de S. João de Deus são expulsos do país, e, por decreto de 31 de Agosto de 1835, o Hospital do Espírito Santo e de Santo André voltou de novo às mãos da Misericórdia.
Em 1878 dá-se a extinção do Recolhimento de N. Srª da Luz, e o Hospital do Espírito Santo e de Santo André muda-se para as suas instalações, onde tinha mais espaço e condições para cumprir a sua tarefa, e onde ainda hoje funciona o Centro de Saúde.
No antigo edifício funciona hoje, na zona hospitalar, um clube privado; na zona das cozinhas e despensas funciona uma mercearia, e, onde foi a igreja funcionou (nos anos cinquenta/sessenta do sec. passado) um cinema, e mais tarde um armazém de distribuição de mercearia; hoje encontra-se sem utilização e fechado.